ADC 리액터의 핵심 조건: 항체-약물 접합체(ADC) 생산의 효율성을 결정짓는 요소

바이오의약품 산업에서 항체-약물 접합체(ADC)는 그 독특한 작용 기전 덕분에 차세대 항암제로 주목받고 있습니다. ADC는 특정 암세포에만 약물을 정밀하게 전달하여 치료 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하는 기술입니다. 이러한 ADC를 성공적으로 생산하기 위해서는 각 공정 단계별로 최적의 조건을 확립하는 것이 매우 중요하며, 그 중에서도 세포 배양 단계의 핵심 장비인 바이오리액터(Bioreactor)의 선택은 최종 생산량과 품질에 직접적인 영향을 미칩니다.

이 글에서는 ADC 생산 공정의 핵심인 바이오리액터 선정 시 고려해야 할 주요 조건들을 심층적으로 분석하고, 실제 사례를 통해 그 중요성을 강조하겠습니다.

  

ADC 생산 공정의 이해와 바이오리액터의 역할

ADC는 크게 세 가지 구성 요소로 이루어집니다.

1. 표적 특이성을 가진 단일클론항체(Monoclonal Antibody, mAb)

2. 강력한 세포독성 약물(Cytotoxic Drug)

3. 항체와 약물을 연결하는 링커(Linker)

이 세 가지를 결합하는 공정은 크게 두 부분으로 나뉩니다.

• 항체(mAb) 생산: CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포주를 이용하여 대량의 항체를 생산하는 과정입니다.

• 약물 접합(Conjugation): 생산된 항체와 약물을 특정 비율로 접합시키는 화학적 반응 과정입니다.

이 중 바이오리액터는 항체 생산 단계에서 사용되는 핵심 장비입니다. CHO 세포가 최적의 환경에서 성장하고 목적 항체를 효율적으로 생산할 수 있도록 온도, pH, 용존 산소(DO) 등을 정밀하게 제어하는 역할을 합니다. 따라서 바이오리액터의 성능은 항체 생산 수율과 품질을 좌우하며, 이는 궁극적으로 ADC 최종 생산량과 비용 효율성에 직결됩니다.

바이오리액터 선택 시 핵심 고려 사항

ADC 생산을 위한 바이오리액터는 일반적인 단백질 생산과는 다른 몇 가지 특별한 요구 사항을 충족해야 합니다. 다음은 바이오리액터 선정 시 반드시 검토해야 할 핵심 조건들입니다.

1. 생산 규모와 유연성

ADC는 아직 초기 단계의 제품이 많아 생산 규모가 유동적일 수 있습니다. 임상 단계에서는 소규모 생산이 필요하고, 상업화 단계에서는 대규모 생산이 요구됩니다. 따라서 바이오리액터는 생산 규모 변화에 유연하게 대응할 수 있는 시스템이어야 합니다.

생산 단계	요구 사항	바이오리액터 유형
연구 개발/임상 1상	소규모 (수 리터)	소형 유리 바이오리액터, 일회용 시스템
임상 2/3상	중규모 (수백 리터)	중형 일회용 바이오리액터, 스테인리스 스틸
상업 생산	대규모 (수천 리터)	대형 스테인리스 스틸 바이오리액터

일회용 바이오리액터(Single-Use Bioreactor, SUB)는 오염 위험을 줄이고, 세척 및 멸균에 필요한 시간과 비용을 절감할 수 있어 특히 임상 단계에서 각광받고 있습니다. 또한, 다품종 소량 생산에 유리하여 여러 종류의 ADC 후보 물질을 동시에 개발하는 기업에게 적합합니다.

스테인리스 스틸 바이오리액터는 대규모 상업 생산에 있어 여전히 표준으로 여겨집니다. 장기적으로 안정적인 대량 생산이 필요한 경우, 스테인리스 스틸 시스템이 경제적으로 유리할 수 있습니다.

2. 공정 제어 및 자동화 수준

ADC 생산의 핵심인 항체 생산은 세포의 생리적 상태에 매우 민감합니다. 바이오리액터는 온도, pH, 용존 산소(DO), 교반 속도 등 주요 공정 변수를 정밀하게 제어할 수 있어야 합니다.

• 온도: CHO 세포의 최적 성장 온도는 보통 37∘C이며, 생산 단계에서는 $32-35^{\circ }C$로 낮추는 경우가 많습니다. 미세한 온도 변화는 세포 성장과 생산성에 큰 영향을 미칩니다.

• pH: pH는 $7.0-7.2$ 범위 내에서 안정적으로 유지되어야 합니다. pH의 급격한 변화는 세포 사멸을 유도할 수 있습니다.

• 용존 산소(DO): 산소는 세포 호흡에 필수적입니다. DO 농도를 일정하게 유지하기 위한 스파저(sparger)와 교반기(impeller)의 성능이 중요합니다.

최근에는 PID 제어(Proportional-Integral-Derivative)를 넘어, 머신러닝 기반의 최적화 알고리즘을 바이오리액터 제어 시스템에 적용하여 생산 수율을 극대화하는 연구도 활발히 진행되고 있습니다.

3. 세포 배양 방식의 적합성

ADC 생산을 위한 항체 생산은 주로 유가식(Fed-batch) 배양과 연속식(Perfusion) 배양으로 이루어집니다. 바이오리액터는 이 두 가지 배양 방식에 모두 적합하거나, 특정 방식에 최적화된 구조를 갖추어야 합니다.

• 유가식 배양(Fed-batch culture): 가장 일반적인 방식으로, 주기적으로 배지나 영양원을 공급하여 세포 밀도를 높이고 생산 기간을 연장하는 방법입니다. 비교적 간단하고 오염 위험이 낮아 널리 사용됩니다.

• 연속식 배양(Perfusion culture): 배양액을 지속적으로 공급하고 세포가 없는 폐배양액을 제거하여 높은 세포 밀도를 유지하는 방식입니다. 생산성이 매우 높고, 최종 제품의 균질성이 우수하다는 장점이 있습니다. 높은 생산성이 요구되는 ADC 생산에 매우 적합합니다.

4. 무균성 및 오염 제어

ADC 생산은 무균 환경에서 이루어져야 합니다. 특히 미생물 오염은 생산 공정 전체를 망가뜨릴 수 있는 치명적인 문제입니다. 바이오리액터는 SIP(Sterilization-in-Place)와 CIP(Cleaning-in-Place) 기능을 갖추어 멸균 및 세척이 용이해야 합니다. 일회용 바이오리액터는 이 측면에서 매우 유리합니다.

성공적인 사례 분석: ADC 생산과 바이오리액터 최적화

글로벌 바이오제약 기업들은 ADC 생산을 위해 다양한 바이오리액터 시스템을 활용하고 있습니다.

• Lonza: ADC 생산의 선두 주자인 Lonza는 자체 개발한 GS(Glutamine Synthetase) Xceed™ 시스템과 함께, 대규모 생산을 위해 20,000L 규모의 스테인리스 스틸 바이오리액터를 주로 활용합니다. 이들은 안정적인 대량 항체 생산을 통해 ADC의 원가 경쟁력을 확보하는 데 주력하고 있습니다.

• Pfizer: Pfizer는 ADC 분야의 리더 중 하나인 Seagen(현 Pfizer의 자회사) 인수를 통해 ADC 생산 역량을 강화했습니다. Seagen은 초기 단계에서 일회용 바이오리액터를 활용하여 임상 물질을 신속하게 생산하고, 상업화 단계에서는 스테인리스 스틸 바이오리액터로 전환하는 하이브리드 전략을 채택했습니다. 이는 생산 효율성과 시장 출시 속도를 동시에 고려한 최적의 전략으로 평가됩니다. (출처: Pfizer 공식 보도자료 및 투자자 관계 자료)

• 삼성바이오로직스(Samsung Biologics): ADC 생산 공정 개발과 위탁 생산(CDMO) 서비스를 제공하며, 최근 ADC 전용 생산 라인 증설을 발표했습니다. 이들은 다양한 규모의 바이오리액터(일회용 및 스테인리스 스틸)를 갖추어 고객사의 요구에 따라 맞춤형 솔루션을 제공하는 유연성을 강점으로 내세우고 있습니다.

전략적 바이오리액터 선택의 중요성

ADC 생산을 위한 바이오리액터 선택은 단순히 장비의 성능을 넘어, 생산성, 비용 효율성, 시장 출시 속도, 그리고 공정 유연성을 모두 고려하는 전략적 결정입니다. 초기에는 연구 개발 및 임상 단계의 유연성을 위해 일회용 시스템을, 상업화 단계에서는 대규모 생산 효율성을 위해 스테인리스 스틸 시스템을 선택하는 것이 일반적인 흐름입니다.

그러나 기술의 발전과 함께 이 두 가지 시스템의 장점을 결합한 하이브리드 솔루션이나, 연속식 배양에 최적화된 새로운 바이오리액터 기술들이 계속해서 등장하고 있습니다. ADC 시장이 성장함에 따라, 각 기업은 자사의 파이프라인과 비즈니스 모델에 가장 적합한 바이오리액터 시스템을 신중하게 선택하고 최적화하는 것이 성공적인 ADC 상용화의 핵심 열쇠가 될 것입니다.

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