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바이오공정의 숨겨진 위험, E&L(Extractables & Leachables) 완벽 분석

 

바이오공정의 숨겨진 위험, E&L(Extractables & Leachables) 완벽 분석

바이오의약품 개발 및 생산 공정에서 '환자 안전'은 그 무엇과도 바꿀 수 없는 최우선 가치입니다. 최근 바이오산업의 급성장과 함께 일회용(Single-Use) 시스템의 도입이 확대되면서, 바이오공정 중 의약품에 유입될 수 있는 미량의 불순물에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 바로 Extractables & Leachables (E&L), 즉 추출물 및 용출물에 대한 이야기입니다. 이 글에서는 바이오공정 전문가의 시각에서 E&L의 정의부터 규제 동향, 그리고 효과적인 관리 전략까지 심층적으로 다루고자 합니다.

1. Extractables와 Leachables, 정확히 무엇인가?

E&L은 바이오 의약품의 품질과 안전성에 직접적인 영향을 미칠 수 있는 잠재적 불순물입니다. 두 용어는 종종 혼용되지만, 엄밀히 말하면 서로 다른 개념을 가지고 있습니다.

  • Extractables (추출물): 의약품과 접촉하는 물질(예: 플라스틱 용기, 필터, 튜빙 등)을 실제 공정 조건보다 훨씬 가혹한 조건(고온, 강한 용매 등)에서 추출했을 때 나오는 화학물질을 의미합니다. 이는 '최악의 시나리오'를 가정하여, 해당 물질에서 나올 수 있는 모든 잠재적인 불순물을 파악하는 목적을 가집니다.

  • Leachables (용출물): 실제 바이오공정 및 의약품 보관 조건 하에서 의약품으로 용출되어 들어가는 화학물질을 의미합니다. 즉, 최종 제품에 실제로 존재하는 불순물입니다. 용출물은 추출물의 부분 집합(subset)인 경우가 많습니다.

이를 간단한 표로 정리하면 다음과 같습니다.

구분정의조건목적
Extractables (추출물)가혹한 조건에서 용기/부품에서 나오는 잠재적 화학물질가혹 조건 (고온, 강한 용매)잠재적 용출물 예측 및 재료 평가
Leachables (용출물)실제 공정 조건에서 의약품으로 유입되는 화학물질실제 공정 및 보관 조건최종 의약품의 안전성 및 품질 평가

2. 왜 바이오공정에서 E&L이 중요한가?

E&L은 단순한 불순물 문제가 아닙니다. 환자의 안전과 직결되며, 의약품의 유효성과 안정성에도 치명적인 영향을 미칠 수 있습니다.

  1. 환자 안전성 위협: 용출된 화학물질이 독성, 발암성, 또는 알레르기 반응을 유발할 수 있습니다. 예를 들어, 2009년 미국에서 타이레놀 제품에서 악취가 나는 문제가 발생했을 때, 조사 결과 포장재에서 유래한 2,4,6-트리브로모아니솔(TBA)이 원인으로 밝혀지며 E&L의 중요성이 부각된 바 있습니다.

  2. 제품 유효성 및 안정성 저하: 용출물이 바이오의약품의 활성 성분(Active Pharmaceutical Ingredient, API)과 반응하여 단백질의 구조를 변형시키거나 응집(aggregation)을 유발할 수 있습니다. 이는 약효를 감소시키고, 제품의 장기 보관 안정성을 떨어뜨립니다.

  3. 세포 배양 공정 성능 저하: 특히 일회용 생물반응기(Single-Use Bioreactor)를 사용하는 세포 배양 공정에서, 용출물이 세포의 생존율(cell viability)이나 생산성(productivity)에 부정적인 영향을 줄 수 있습니다. 특정 첨가제나 분해물이 세포 성장을 억제하는 사례가 보고되기도 했습니다.

3. E&L 분석, 바이오공정의 필수 과정

E&L 평가는 바이오의약품 개발의 초기 단계부터 완제품 출시까지 전 과정에 걸쳐 이루어져야 합니다. 효과적인 E&L 평가를 위한 단계별 접근법은 다음과 같습니다.

3.1. 위험 기반 접근법 (Risk-based approach)

모든 공정 부품에 대해 동일한 수준의 E&L 평가를 수행하는 것은 비효율적입니다. 따라서 의약품과 접촉하는 시간, 온도, 표면적 등 공정 조건을 고려하여 위험도가 높은 부품을 우선적으로 평가하는 '위험 기반 접근법'이 필수적입니다. 특히, 최종 제품에 직접적으로 영향을 미치는 필터, 튜빙, 저장 용기 등이 주요 평가 대상이 됩니다.

3.2. 분석 방법론

E&L 분석은 다양한 분석 기술을 복합적으로 활용해야 합니다. 용출물의 종류는 휘발성, 준휘발성, 비휘발성 유기물 및 무기물 등으로 매우 다양하기 때문입니다.

  • 휘발성 유기화합물 (Volatile Organic Compounds, VOCs): 헤드스페이스-가스크로마토그래피-질량분석법 (Headspace GC-MS)

  • 준휘발성 유기화합물 (Semi-Volatile Organic Compounds, SVOCs): 가스크로마토그래피-질량분석법 (GC-MS)

  • 비휘발성 유기화합물 (Non-Volatile Organic Compounds, NVOCs): 고성능 액체크로마토그래피-질량분석법 (HPLC-MS)

  • 무기 화합물 (Inorganic Compounds): 유도결합플라즈마-질량분석법 (ICP-MS)

이러한 분석을 통해 발견된 용출물들은 독성학적 평가를 거쳐 안전성 기준(예: AET, Analytical Evaluation Threshold)을 충족하는지 확인해야 합니다.

4. 규제 동향 및 실제 사례

국내외 규제기관들은 E&L에 대한 가이드라인을 강화하고 있습니다. 미국 식품의약국(FDA), 유럽의약품청(EMA)을 비롯하여 국제조화회의(ICH)에서도 관련 가이드라인(ICH Q3E)을 마련하고 있습니다. 특히, USP(United States Pharmacopeia)에서는 플라스틱 재료에 대한 일반 시험법(General Chapters)을 통해 E&L 평가의 중요성을 강조하고 있습니다.

실제 사례: 일회용 백(Single-Use Bag) 문제

바이오공정에서 널리 사용되는 일회용 백은 필름 재료에 따라 E&L 문제가 발생할 수 있습니다. 2010년대 초반, 특정 필름으로 제작된 일회용 백에서 산화방지제(Antioxidant)인 BHT (Butylated hydroxytoluene)의 분해물인 2,4-Di-tert-butylphenol (2,4-DTBP)이 용출되어 세포 성장을 저해하는 사례가 보고된 바 있습니다. 이는 일회용 시스템의 도입 시 재료의 선택과 E&L 평가가 얼마나 중요한지를 보여주는 대표적인 사례입니다. (출처: ACS Publications, Analytical Chemistry, 2018)

5. 결론: 바이오공정의 신뢰를 위한 필수 요소

E&L은 더 이상 간과할 수 없는 바이오공정의 핵심 관리 요소입니다. 단순한 규제 준수를 넘어, 환자 안전과 의약품 품질을 보장하기 위한 근본적인 접근입니다. 바이오의약품 제조사들은 일회용 시스템 및 용기 포장재의 선정 단계부터 E&L 위험을 철저히 평가하고 관리해야 합니다. 이를 통해 공정의 견고성(robustness)을 확보하고, 글로벌 시장에서 신뢰받는 바이오의약품을 개발할 수 있을 것입니다.

  • 키워드: E&L, 추출물, 용출물, 바이오공정, 일회용 시스템, 환자 안전, 의약품 품질, 규제, Extractables, Leachables, Single-Use, Bioprocessing, GMP

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바이오공정의 필수 관문, 박테리아 제거 시험 (Bacterial Retention Test) 완벽 해부

  바이오공정의 필수 관문, 박테리아 제거 시험 (Bacterial Retention Test) 완벽 해부 바이오의약품 생산 공정에서 무균성(sterility)은 제품의 안전성과 직결되는 가장 중요한 품질 속성입니다. 특히, 최종 제품의 멸균을 위해 사용되는 멤브레인 필터의 성능을 검증하는 과정은 필수적입니다. 이 필터가 의약품 제조 과정에서 유입될 수 있는 미생물을 효과적으로 제거하는지 확인하는 시험을 박테리아 제거 시험 (Bacterial Retention Test) 또는 박테리아 챌린지 테스트 (Bacterial Challenge Test, BCT)라고 합니다. 이번 글에서는 바이오공정 전문가의 시각에서 이 시험의 중요성, 절차, 그리고 관련 규제 및 실제 사례까지 깊이 있게 다뤄보겠습니다. 1. 박테리아 제거 시험, 왜 중요한가? 박테리아 제거 시험은 멸균 등급(Sterilizing-grade) 필터의 성능을 과학적으로 입증하는 핵심 절차입니다. 바이오의약품은 환자에게 직접 투여되는 경우가 많으므로, 무균성은 타협할 수 없는 가치입니다. 환자 안전 보장 : 의약품에 미생물이 잔존할 경우, 심각한 감염이나 패혈증을 유발할 수 있습니다. 박테리아 제거 시험은 필터가 이러한 위험을 차단할 수 있음을 증명하여 환자 안전을 보장하는 기초가 됩니다. 규제 기관의 요구사항 : 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관들은 바이오의약품의 무균성을 입증하기 위해 박테리아 제거 시험 데이터를 요구합니다. 이는 의약품 허가 및 품질 관리의 필수적인 부분입니다. 공정 안정성 확보 : 필터의 성능이 일정하지 않으면 배치(batch) 간 품질 편차가 발생할 수 있습니다. 박테리아 제거 시험을 통해 필터의 성능을 검증함으로써, 바이오 공정의 신뢰성과 재현성을 확보할 수 있습니다. 2. 시험의 표준: Brevundimonas diminuta 와 LRV 박테리아 제거 시험은 단순히 '박테리아가 통과하지 않는지'를 확인하는 것을 넘어, 정량적인 데이터를 산출하는 과학적...
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