바이오공정의 품질 보증, 필터 무결성 시험 (Filter Integrity Test) 심층 분석
바이오의약품 생산 공정에서 무균성(sterility)과 순도(purity)는 제품의 품질을 결정하는 핵심 요소입니다. 이 두 가지를 보장하는 데 있어 멸균 등급(Sterilizing-grade) 필터의 역할은 절대적입니다. 하지만 필터 자체가 손상되거나 제대로 설치되지 않으면 의약품의 안전성이 위협받을 수 있습니다. 이를 방지하기 위해 수행하는 비파괴적인 품질 관리 절차가 바로 **필터 무결성 시험 (Filter Integrity Test)**입니다.
이 글에서는 바이오공정 전문가의 관점에서 필터 무결성 시험의 원리, 주요 시험법, 그리고 실제 적용 사례를 상세하게 설명하여 바이오의약품의 안전성과 신뢰성을 어떻게 확보하는지 알아보겠습니다.
1. 필터 무결성 시험의 원리와 중요성
필터 무결성 시험은 멸균 등급 필터가 제 역할을 제대로 수행할 수 있는 물리적 상태인지를 비파괴적인 방법으로 확인하는 과정입니다. 이 시험은 주로 표면장력과 모세관 현상의 원리를 이용합니다. 필터의 미세한 기공(pore)에 액체(보통 물)를 채워 넣은 후, 반대편에서 기체(보통 질소 또는 압축공기)를 서서히 가압합니다.
2. 주요 필터 무결성 시험 방법
필터의 종류(친수성/소수성)와 용도에 따라 다양한 무결성 시험법이 사용됩니다. 가장 보편적인 세 가지 시험법은 다음과 같습니다.
2.1. 버블 포인트 시험 (Bubble Point Test)
버블 포인트 시험은 가장 직관적인 시험법으로, 필터의 가장 큰 기공 크기를 간접적으로 측정합니다.
원리: 필터를 액체(보통 물)로 완전히 적신 후, 필터 한쪽에 압축 기체를 서서히 가합니다. 압력이 증가함에 따라 기체가 액체를 밀어내고 필터의 가장 큰 기공을 통해 연속적으로 기포(bubble)가 발생하는 시점의 압력을 측정합니다.
결과 해석: 이 압력(Bubble Point Pressure)은 필터의 공칭 기공 크기(nominal pore size)와 반비례합니다. 제조사가 제시하는 기준값보다 낮은 버블 포인트 압력이 측정되면, 필터에 기준치보다 큰 기공이나 손상이 있음을 의미하며 '시험 실패'로 간주됩니다.
2.2. 확산 유량 시험 (Diffusive Flow Test)
확산 유량 시험은 필터의 전반적인 손상 여부를 민감하게 탐지하는 데 유용합니다.
원리: 필터를 액체로 완전히 적신 후, 필터의 버블 포인트 압력보다 낮은 압력(보통 버블 포인트의 80%)으로 압축 기체를 가합니다. 이 압력에서는 기체가 액체를 밀어내지 못하지만, 기체 분자가 액체에 용해되어 필터를 통과하는 확산 현상이 발생합니다.
결과 해석: 확산되는 기체의 유량(diffusive flow rate)을 측정하여 필터의 상태를 평가합니다. 필터의 표면적이 클수록, 압력이 높을수록 확산 유량은 증가하지만, 제조사에서 제시하는 기준치를 초과하는 유량이 측정되면 필터에 미세한 손상이 있음을 나타냅니다. 이 시험은 버블 포인트 시험보다 더 민감하여 미세한 결함까지 탐지할 수 있는 장점이 있습니다.
2.3. 압력 감쇠 시험 (Pressure Decay Test)
압력 감쇠 시험은 확산 유량 시험의 변형으로, 유량 측정 장비 없이 간단하게 수행할 수 있습니다.
원리: 필터에 확산 유량 시험과 동일한 압력으로 기체를 가한 후, 기체 공급을 차단하고 일정 시간 동안 압력의 감소량(pressure decay)을 측정합니다.
결과 해석: 필터를 통해 확산되는 기체로 인해 압력이 서서히 감소하는데, 이 감소량이 제조사가 정한 기준치를 초과하면 필터가 손상되었음을 의미합니다. 자동화된 무결성 시험 장비에서 널리 사용되는 방법입니다.
필터 유형에 따른 시험법
친수성(Hydrophilic) 필터: 주로 물이나 수용액을 사용하는 바이오공정 필터입니다. 물에 잘 젖기 때문에 버블 포인트, 확산 유량, 압력 감쇠 시험이 모두 적용 가능합니다.
소수성(Hydrophobic) 필터: 공기나 가스 필터로 사용됩니다. 물이 잘 스며들지 않으므로, 이 필터의 무결성을 확인하기 위해서는 물을 사용하는 수침투 시험(Water Intrusion Test)이 주로 사용됩니다.
3. 규제 동향 및 실제 사례: PUPSIT
바이오의약품 업계에서는 필터 무결성 시험의 시점에 대한 논의가 활발히 이루어지고 있습니다.
Post-use Integrity Test (사용 후 무결성 시험): 필터 사용 후에만 무결성 시험을 하는 방식입니다. 이는 사용 중 필터 손상 여부를 확인하는 중요한 절차입니다.
Pre-use Post-sterilization Integrity Test (PUPSIT): 필터 멸균 후, 실제 사용 전에 무결성 시험을 하는 방식입니다. 유럽 의약품 규제(EU GMP Annex 1)에서는 무균 공정의 중요성에 따라 PUPSIT 수행을 강력히 권장하고 있습니다. 필터가 멸균 과정에서 손상될 수 있기 때문입니다.
실제 사례: 무결성 시험 실패와 대응
한 바이오의약품 제조사는 배지 제조 공정에서 멸균 필터의 post-use integrity test에 실패했습니다. 조사 결과, 스팀 멸균 과정 중 과도한 압력 상승으로 인해 필터 멤브레인이 손상되었음이 밝혀졌습니다. 이 회사는 즉시 해당 배치를 격리하고 폐기하는 조치를 취했습니다. 만약 무결성 시험이 없었다면 오염된 제품이 최종 공정으로 넘어갔을 위험이 있었던 것입니다. 이 사례는 필터 무결성 시험이 단순한 품질 관리 절차가 아니라, 잠재적인 환자 위험을 사전에 차단하는 '안전망' 역할을 한다는 것을 명확히 보여줍니다.
4. 결론: 무결성 시험 자동화와 바이오공정의 미래
수동으로 진행되던 필터 무결성 시험은 최근 Sartorius의 Sartocheck®, MilliporeSigma의 Integrity Test Unit과 같은 자동화된 장비의 도입으로 더욱 정확하고 효율적으로 변모하고 있습니다. 이 장비들은 테스트 파라미터를 자동으로 제어하고 데이터를 기록하여 휴먼 에러를 최소화합니다.
필터 무결성 시험은 바이오의약품 생산의 안전성과 신뢰성을 보장하는 필수적인 과정입니다. 개발 및 생산 현장에서는 각 공정의 특성과 필터의 종류에 맞는 적절한 무결성 시험법을 선택하고, 규제 기관의 요구사항을 충족하는 시험 절차를 수립하여 궁극적으로 환자에게 안전한 바이오의약품을 공급해야 합니다.
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