PUPSIT : FDA 최신 규제 동향, 무균 공정의 새로운 표준을 향한 길

바이오의약품 제조 공정에서 멸균은 환자의 안전과 직결되는 가장 중요한 단계입니다. 특히 최종 멸균 여과(Sterilizing Filtration) 과정은 제품의 무균성을 담보하는 핵심적인 공정이죠. 최근 이와 관련하여 'PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test)'라는 용어가 바이오 공정 전문가들 사이에서 뜨거운 감자로 떠오르고 있습니다. PUPSIT는 최종 여과 필터를 사용하기 전, 즉 멸균을 완료한 후 실제 공정에 투입하기 직전에 필터의 완전성을 검사하는 절차를 의미합니다.

과거에는 멸균 후 사용 전 검사 없이 최종 여과를 진행하고, 사용이 끝난 후에만 필터 완전성 시험(Post-Use Integrity Test)을 수행하는 것이 일반적이었습니다. 하지만 필터 멸균 과정 중 미세한 손상이 발생하거나, 제품 여과 중 필터의 미세 기공이 막혀(Masking Effect) 실제 미생물 오염 가능성이 있음에도 불구하고 사후 시험에서 결함을 발견하지 못하는 경우가 문제로 지적되었습니다. 이에 따라 규제 당국들은 최종 제품의 무균성을 보다 확실하게 보장하기 위해 사용 전 멸균 후 완전성 시험인 PUPSIT의 중요성을 강조하기 시작했습니다. 특히 최근 개정된 EU GMP Annex 1은 PUPSIT를 원칙적으로 의무화하며 이 규제가 글로벌 스탠더드로 자리 잡고 있습니다.

1. FDA의 PUPSIT 규제: 유럽과의 조화 속 실용적 접근

미국 FDA는 EU GMP Annex 1처럼 PUPSIT를 명시적으로 의무화하는 규정을 발표하지는 않았습니다. 하지만 이는 FDA가 PUPSIT를 중요하게 여기지 않는다는 의미는 아닙니다. FDA는 오래전부터 무균 의약품 제조 공정에 대한 엄격한 기준을 유지해왔으며, **공정 오염 관리 전략(Contamination Control Strategy, CCS)**을 통해 제조업체가 자율적으로 오염 위험을 관리하도록 유도하고 있습니다.

최근 FDA 실사에서 PUPSIT의 요구가 증가하는 경향은 유럽의 강화된 규제와 무관하지 않습니다. EU GMP Annex 1의 개정은 전 세계적으로 무균 의약품 제조 기준의 새로운 표준을 제시하고 있으며, FDA는 국제적인 규제 조화(Regulatory Harmonization)를 통해 글로벌 공급망의 안정성과 환자 안전을 동시에 추구하고 있습니다. 즉, FDA는 공식적인 가이드라인 개정보다는 실사를 통해 EU GMP Annex 1의 핵심 요구사항들을 반영하도록 유도하고 있는 것입니다.

이러한 맥락에서 바이오 의약품 제조사들은 FDA의 심사 과정에서 PUPSIT를 왜 수행하지 않는지에 대한 과학적이고 합리적인 근거를 제시해야 할 필요성이 높아졌습니다. 예를 들어, 특정 공정의 제약 조건(소량의 용액 여과, 특정 물질의 흡착 등) 때문에 PUPSIT가 불가능할 경우, 그에 대한 철저한 위험 평가(Risk Assessment)와 함께 필터 완전성을 보증할 수 있는 다른 대체 관리 방안을 제시해야 합니다. 이처럼 FDA는 일방적인 의무화보다는 위험 기반 접근 방식(Risk-Based Approach)을 선호하며, 제조사의 자율성과 과학적 타당성을 중시하는 경향을 보입니다.

2. EU-GMP와 FDA의 PUPSIT 규제 비교

EU와 FDA는 환자 안전을 최우선으로 여기지만, 규제 접근 방식에는 미묘한 차이가 있습니다. 이러한 차이는 PUPSIT 규제에도 반영되어 바이오 의약품 제조사들에게 서로 다른 대응 전략을 요구하고 있습니다.

구분	EU GMP Annex 1	FDA
규제 방식	명시적, 의무화	위험 기반 접근 방식(Risk-Based Approach)
PUPSIT 의무	원칙적 의무화. 과학적이고 합리적인 근거 제시 시 예외 가능	명시적 의무화 규정 없음. 실사를 통해 위험 평가(Risk Assessment) 및 공정 오염 관리 전략(Contamination Control Strategy)의 일환으로 중요성을 강조
적용 시점	최종 멸균 필터 사용 직전 (Pre-Use Post-Sterilization)	사용 전 멸균 후 완전성 검사(PUPSIT) 권장. 과학적 정당성에 따라 생략 가능
핵심 요구사항	- 과학적 근거: PUPSIT 수행의 어려움에 대한 과학적이고 합리적인 정당성 제시 필요. - 위험 평가: PUPSIT를 대체할 수 있는 다른 관리 방안을 포함한 철저한 위험 평가 보고서 제출 의무. - 문서화: 모든 결정 과정과 근거를 상세히 문서화하고 관리해야 함.	- 위험 평가: 필터 공정 전반에 걸친 위험 평가를 통해 PUPSIT 수행 여부 및 관리 방안 결정. - 공정 관리: CCS(Contamination Control Strategy)를 수립하고, 필터의 완전성을 보증하기 위한 다양한 관리적, 기술적 조치를 포함해야 함.
업계 대응	PUPSIT를 원칙으로 공정 설계 및 운영. 예외를 인정받기 위한 철저한 근거 마련이 필수적.	PUPSIT를 포함한 종합적인 공정 오염 관리 전략을 수립하고, 실사에서 그 타당성을 과학적으로 입증하는 것에 초점.

3. PUPSIT 규제 동향이 바이오 공정에 미치는 영향

바이오 공정에 PUPSIT가 도입되면서 여러 변화가 나타나고 있습니다. 가장 큰 변화는 공정의 복잡성 증가와 비용 상승입니다. PUPSIT를 수행하려면 멸균된 필터 시스템에 추가적인 연결부와 압력 조절 장치가 필요하며, 이는 곧 오염 위험을 높일 수 있다는 역설적인 문제점을 낳기도 합니다. 또한 테스트에 소요되는 시간과 자원은 생산 효율에 직접적인 영향을 미칩니다.

하지만 이러한 어려움에도 불구하고 PUPSIT는 바이오 의약품의 품질 보증에 있어 매우 중요한 역할을 수행합니다.

• 멸균 공정 밸리데이션(Validation) 강화: PUPSIT를 통해 멸균 과정에서 필터가 손상되지 않았음을 직접적으로 확인하며, 멸균 공정의 유효성을 더욱 철저히 검증할 수 있습니다.

• 제품 안전성 제고: 사용 전 필터의 결함을 발견하고 조치함으로써 최종 제품의 오염 가능성을 원천적으로 차단합니다. 이는 환자에게 안전한 의약품을 공급하는 가장 확실한 방법입니다.

• 규제 준수 및 시장 경쟁력 강화: EU GMP Annex 1을 비롯한 글로벌 규제 기준에 선제적으로 대응함으로써 해외 시장 진출에 필수적인 경쟁력을 확보할 수 있습니다.

4. PUPSIT 규제에 대한 바이오 업계의 대응 전략

점점 더 강화되는 PUPSIT 규제에 효과적으로 대응하기 위해 바이오 의약품 제조사들은 다음과 같은 전략을 고려해야 합니다.

4.1. 철저한 위험 평가 및 관리 전략 수립

PUPSIT가 현실적으로 어려운 공정이 있다면, 먼저 과학적인 근거를 바탕으로 상세한 위험 평가를 수행해야 합니다. 예를 들어, 필터링 용액의 특성이 필터 성능에 영향을 미치거나, 공정의 물리적 제약이 있을 경우 이를 문서화하고, 필터 공급업체와의 협력을 통해 대체 솔루션을 모색해야 합니다. 싱글 유스(Single-use) 시스템이나 밀폐형 자동화 시스템을 도입하여 오염 위험을 최소화하는 것도 좋은 방안입니다.

4.2. 첨단 기술 도입 및 공정 자동화

수동으로 PUPSIT를 수행할 경우 오염 위험이 증가할 수 있습니다. 따라서 필터 완전성 시험 장비를 자동화하고, 원격 모니터링 시스템을 구축하여 작업자의 개입을 최소화하는 것이 중요합니다. 자동화된 PUPSIT 시스템은 테스트의 신뢰성을 높이고, 데이터의 정확한 기록 및 관리를 용이하게 합니다.

4.3. 공급업체와의 긴밀한 협력

멸균 필터의 품질은 PUPSIT의 성공에 결정적인 영향을 미칩니다. 신뢰할 수 있는 필터 공급업체와 협력하여 필터의 멸균 밸리데이션 데이터를 확보하고, 필터 무결성에 대한 충분한 기술 지원을 받는 것이 필수적입니다. 필터 제조사는 PUPSIT에 특화된 솔루션을 제공하거나, 필터 손상 위험을 최소화하는 포장 및 운송 방법을 개발하는 등 다양한 방식으로 협력할 수 있습니다.

5. 결론: PUPSIT, 규제가 아닌 품질 향상의 기회

FDA의 공식적인 PUPSIT 의무화 발표는 아직 없지만, 글로벌 규제 동향과 실사 현장의 요구를 종합해 볼 때 PUPSIT는 더 이상 선택이 아닌 필수가 되고 있습니다. 이는 단순히 규제 준수를 위한 절차가 아니라, 무균 의약품의 품질 관리 시스템을 한 단계 업그레이드할 수 있는 중요한 기회로 보아야 합니다.

바이오 의약품 제조사들은 선제적으로 PUPSIT 시스템을 도입하고, 과학적인 위험 기반 접근법을 통해 공정의 안전성과 효율성을 동시에 확보해야 합니다. 이를 통해 환자에게 더 안전한 의약품을 제공하고, 급변하는 글로벌 규제 환경 속에서 지속적인 성장을 이어나갈 수 있을 것입니다.