SIP(Steam In Place)란 무엇인가? - 핵심원리 및 사례 분석
바이오의약품 생산에서 SIP(Steam in Place)는 단순한 공정이 아닌, 제품의 무균성(Sterility)을 보증하는 핵심 기술이자 규제 준수의 필수 요건입니다. 바이오리액터(Bioreactor), 배관, 밸브 등 복잡하고 거대한 설비를 해체하지 않고, 고온의 포화 증기를 이용하여 내부를 완벽하게 멸균하는 SIP는 cGMP(current Good Manufacturing Practice)를 준수하는 모든 무균 생산 공정의 출발점입니다.
이 글에서는 SIP의 기본 원리를 넘어, 성공적인 공정을 위한 핵심 파라미터, 엄격한 밸리데이션 절차, 그리고 최신 기술 동향까지 심층적으로 다루어 바이오 공정 전문가의 시각을 제공하고자 합니다.
SIP의 과학적 원리와 성공 조건
SIP는 열에 의한 미생물 사멸 원리인 습열 멸균(Moist Heat Sterilization)을 이용합니다. 습열은 건열(Dry Heat)보다 훨씬 효율적으로 미생물을 사멸시키는데, 이는 증기(Vapor)가 응축하면서 방출하는 잠열(Latent Heat) 덕분입니다. 증기는 100℃에서 액체로 변하면서 막대한 양의 에너지를 방출하고, 이 에너지가 미생물 단백질을 순식간에 변성시켜 사멸시킵니다.
성공적인 SIP를 위해서는 다음 세 가지 핵심 파라미터가 완벽하게 제어되어야 합니다.
온도(Temperature): 멸균의 핵심은 특정 온도를 달성하고 유지하는 것입니다. 일반적으로 121.1℃에서 15분 이상 유지하는 것이 표준이지만, 125℃나 130℃와 같은 더 높은 온도를 사용하여 멸균 시간을 단축하기도 합니다.
압력(Pressure): 증기의 압력은 온도와 직접적인 상관관계가 있습니다. 예를 들어, 순수한 물의 증기는 101.3 kPa(1기압)에서 100℃의 온도를 가지며, 압력이 높아질수록 끓는점도 상승하여 더 높은 온도의 증기를 얻을 수 있습니다. SIP 공정에서는 증기의 압력을 정밀하게 제어하여 원하는 멸균 온도를 유지합니다.
시간(Time): 특정 온도가 유지되는 시간은 미생물 사멸에 결정적인 영향을 미칩니다. 이 세 가지 파라미터의 종합적인 효과를 평가하는 것이 바로 F0 값(F-zero value)입니다. F0는 121.1℃에서의 멸균 시간을 기준으로 한 멸균 효과의 지표로, SIP 밸리데이션의 핵심적인 계산값입니다.
SIP 공정의 단계별 심화 분석
SIP는 단순히 증기를 주입하는 것이 아닌, 여러 단계를 거쳐야 하는 복잡한 공정입니다. 각 단계마다 놓쳐서는 안 될 중요한 요소들이 존재합니다.
예열(Preheating): 멸균 공정 전, 설비에 증기를 서서히 주입하여 설비 자체를 예열합니다. 이는 설비 표면과 증기 사이의 큰 온도차로 인해 과도한 응축수(Condensate)가 발생하는 것을 방지합니다. 응축수는 증기의 열을 빼앗아 멸균 효과를 떨어뜨리고, 특히 설비의 낮은 지점(Cold Spot)에 고여 미생물이 살아남는 원인이 될 수 있습니다.
멸균(Sterilization): 예열이 완료되면, 정해진 멸균 파라미터(온도, 압력, 시간)에 맞춰 증기를 주입하고 유지합니다. 이 단계에서 가장 중요한 것은 설비 내부의 모든 지점에 균일한 온도 분포를 달성하는 것입니다. 배관의 굴곡진 부분, 밸브의 하단 등은 증기 순환이 원활하지 않아 멸균 기준 온도에 도달하지 못할 수 있습니다.
냉각 및 건조(Cooling & Drying): 멸균이 완료된 후에는 설비를 냉각시켜야 합니다. 이 과정에서 내부 압력이 낮아지며 진공 상태가 형성될 수 있는데, 이때 오염된 외부 공기가 유입되지 않도록 무균 필터(Sterile Filter)를 통해 여과된 공기나 질소를 주입하여 진공을 해제해야 합니다. 또한, 멸균 과정에서 발생한 응축수를 완벽하게 제거하여 잔류 수분으로 인한 미생물 재증식 위험을 차단해야 합니다.
SIP 밸리데이션: 환자 안전의 최종 검증
GMP 규제 기관들은 모든 무균 공정에 대해 멸균 보증 수준(SAL: Sterility Assurance Level)을 10⁻⁶(100만분의 1) 이하로 요구합니다. 이를 증명하기 위해 SIP에 대한 철저한 밸리데이션은 필수적입니다.
설치 적격성 평가(IQ, Installation Qualification): SIP 설비가 설계 도면대로 올바르게 설치되었는지 확인하는 단계입니다. 모든 배관, 밸브, 센서 등이 정확한 위치에 있는지 문서화합니다.
운전 적격성 평가(OQ, Operational Qualification): 설비가 의도한 대로 운전되는지 검증하는 단계입니다. 특히, 열 분포 연구(Thermal Mapping)를 통해 설비 내부의 콜드 스팟(Cold Spot)을 찾아내고, 해당 지점에서도 멸균 기준 온도와 F0 값이 달성되는지 확인합니다. 이 과정은 수십 개의 온도 센서를 이용한 정교한 데이터 수집과 분석을 통해 이루어집니다.
성능 적격성 평가(PQ, Performance Qualification): SIP 공정이 실제 제품을 멸균하는 데 충분한 성능을 발휘하는지 최종적으로 확인하는 단계입니다. 멸균 공정에 내성이 강한 미생물 포자를 이용한 생물학적 지표(Biological Indicator, BI)를 설비의 가장 멸균이 어려운 지점(Cold Spot)에 배치하여 멸균 효과를 입증합니다.
바이오 산업의 SIP 기술 트렌드 및 사례
최근 바이오 산업은 공정의 유연성을 높이고 교차 오염 위험을 줄이기 위해 일회용 시스템(Single-Use Systems, SUS)을 적극적으로 도입하고 있습니다.
Thermo Fisher Scientific: 이 회사가 제공하는 Gibco™ BioProcess Container는 미리 멸균 처리된 상태로 제공되어, 사용자는 복잡하고 시간 소모적인 SIP와 CIP 공정을 생략할 수 있습니다. 이는 특히 임상용 소규모 생산이나 교차 오염 위험이 높은 다품종 소량 생산에 매우 효과적인 솔루션입니다.
GE Healthcare (Cytiva): GE의 Xcellerex™ XDR-2000 바이오리액터 시스템은 스테인리스 스틸과 일회용 백의 장점을 결합한 하이브리드 솔루션을 제공합니다. 이 시스템은 일회용 백을 사용해 매번 새로운 멸균 환경을 구축하며, 필요한 밸브나 센서 등은 SIP를 통해 멸균함으로써 안전성과 효율성을 동시에 확보합니다.
결론: 기술을 넘어선 환자 안전에 대한 약속
SIP는 단순한 멸균 기술을 넘어, 우리가 생산하는 의약품이 환자에게 완벽하게 안전하다는 것을 증명하는 과정입니다. F0 값 계산, 열 분포 연구, 생물학적 지표 테스트 등 복잡하고 까다로운 밸리데이션 과정은 바로 이러한 신뢰를 구축하기 위한 노력입니다. 바이오 공정 전문가는 이러한 기술적 지식뿐만 아니라, 모든 공정이 환자의 안전과 직결된다는 책임 의식을 가져야 합니다. 기술의 발전이 SIP 공정을 더욱 효율적이고 안정적으로 만들고 있지만, 그 본질인 무균에 대한 엄격한 기준과 철학은 앞으로도 변하지 않을 것입니다.
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