DMSO와 ADC: 첨단 바이오 의약품의 핵심 조력자

최근 바이오 의약품 분야에서 가장 주목받는 기술 중 하나는 항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)입니다. ADC는 암세포를 표적으로 하는 항체에 강력한 세포독성 약물을 링커(linker)로 연결한 복합체로, '유도 미사일'처럼 암세포만 정밀하게 공격하는 차세대 항암제입니다.

그런데 이 첨단 기술 뒤에는 우리가 익히 알고 있는 용매인 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)가 중요한 역할을 하고 있습니다. 세포 동결 보존제로서의 역할 외에, DMSO가 어떻게 ADC 개발 및 생산 공정에 필수적으로 활용되는지 자세히 살펴보겠습니다.

ADC의 기본 구성과 제조 공정

ADC는 세 가지 주요 구성 요소로 이루어집니다.

1. 항체(Antibody): 특정 암세포 표면에 과발현되는 항원(antigen)을 인식하는 부분입니다.

2. 링커(Linker): 항체와 세포독성 약물을 연결하는 화학적 다리입니다.

3. 세포독성 약물(Payload): 암세포를 사멸시키는 강력한 저분자 약물입니다.

이 세 가지를 결합하는 과정, 즉 접합(Conjugation) 과정이 ADC 제조의 핵심입니다. 대부분의 세포독성 약물(payload)은 소수성(hydrophobic) 성질을 띠는 경우가 많아 수용액인 생물학적 완충 용액에 잘 녹지 않습니다. 이 문제를 해결하기 위해 유기 용매가 필수적으로 사용되며, 이때 DMSO가 탁월한 용매력을 발휘합니다.

ADC 제조에서 DMSO의 역할

DMSO는 ADC 제조 공정에서 다음과 같은 중요한 역할을 수행합니다.

1. 세포독성 약물의 용해

ADC에 사용되는 세포독성 약물(예: MMAE, DM1 등)은 매우 강력한 효능을 가지지만, 물에 대한 용해도가 극히 낮습니다. 이러한 약물을 적정 농도로 용해시키기 위해 DMSO는 가장 널리 사용되는 용매입니다. DMSO는 높은 극성 비양성자성(aprotic) 용매로서, 소수성 약물을 효율적으로 녹여 접합 반응에 적합한 형태로 만들어줍니다.

2. 접합 반응의 반응성 증진

DMSO는 단순히 약물을 녹이는 역할을 넘어, 접합 반응 자체의 효율을 높이는 데 기여합니다. DMSO는 반응 용매로서 친핵성(nucleophilic) 반응을 촉진하여 항체와 링커-약물 복합체 간의 결합 효율을 향상시킵니다. 이로 인해 공정 시간이 단축되고, 최종 ADC 제품의 수율이 높아지는 효과를 얻을 수 있습니다.

3. 공정 중 안정성 유지

ADC는 항체, 링커, 약물이 복잡하게 결합된 분자이므로, 제조 공정 중 물리적·화학적 스트레스에 취약할 수 있습니다. DMSO는 특정 농도에서 항체 구조의 안정성을 유지하는 데 도움을 주기도 합니다. 이는 최종 제품의 균일성(homogeneity)과 효능을 보장하는 데 중요한 요소입니다.

아래 표는 ADC 제조 과정에서 DMSO와 다른 용매의 특징을 비교한 것입니다.

용매	주요 역할	장점	단점
DMSO	세포독성 약물 용해, 반응 촉진	탁월한 용해력, 높은 반응 효율	독성, 공정 후 완벽한 제거 필요
DMAc	용해, 반응 촉진	DMSO와 유사한 특성	독성, 인화성, 공정 후 제거 필요
에탄올	보조 용매	낮은 독성, 쉬운 제거	낮은 용해력, 특정 물질에 한정적

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ADC 제조 공정의 실제 사례

ADC 제조 공정은 매우 복잡하고 정교한 기술을 요구합니다. 많은 바이오 제약 기업들은 자체 생산보다는 전문 CDMO(Contract Development and Manufacturing Organization) 기업과의 협력을 통해 ADC를 생산합니다. 이 CDMO 공정에서 DMSO는 핵심적인 역할을 합니다.

론자(Lonza)나 삼성바이오로직스(Samsung Biologics)와 같은 글로벌 CDMO 기업들은 ADC 생산 공정을 구축할 때, 유기 용매인 DMSO나 DMAc를 사용하여 세포독성 약물을 용해하고 항체와의 접합 반응을 진행합니다.

특히, 접선유동여과(Tangential Flow Filtration, TFF) 기술은 제조 공정에서 중요한 역할을 합니다. TFF는 접합 반응이 끝난 후 과도한 DMSO와 반응 부산물을 효율적으로 제거하여 순수한 ADC 제품을 얻는 데 사용됩니다. 이 과정에서 DMSO의 완벽한 제거는 최종 제품의 품질과 환자 안전을 보장하는 데 필수적입니다. [출처: Sigma-Aldrich, Tangential Flow Filtration in the Antibody Drug Conjugate (ADC) Manufacturing Process 논문]

DMSO 사용 시의 도전 과제 및 해결책

ADC 제조에서 DMSO의 중요성에도 불구하고, 해결해야 할 과제는 존재합니다.

1. 독성 문제: DMSO는 자체적인 독성(세포 독성)을 가지고 있어 제조 공정에서 엄격한 농도 관리가 필요합니다. 특히, 환자에게 투여되는 최종 의약품에는 미량의 DMSO도 잔류해서는 안 됩니다.

2. 공정상의 문제: 대량 생산 공정에서 DMSO의 사용은 공정 설비의 재질 호환성 문제를 일으킬 수 있으며, 효율적인 제거 기술이 뒷받침되어야 합니다.

이러한 문제점을 해결하기 위해 바이오 공정 전문가들은 다음과 같은 노력을 기울이고 있습니다.

• 친환경 용매 개발: DMSO를 대체할 수 있는 독성이 낮거나 생체 친화적인 용매를 탐색합니다.

• 고도화된 분리정제 기술 적용: TFF와 같은 분리 정제 기술을 더욱 고도화하여 DMSO의 잔류량을 극미량으로 낮춥니다. 예를 들어, 투석(dialysis)이나 크로마토그래피(chromatography) 같은 기술을 병행하여 정제 효율을 극대화합니다.

• GMP 가이드라인 준수: FDA 등 규제 기관의 엄격한 GMP(Good Manufacturing Practice) 가이드라인에 따라 모든 공정을 관리하고, 최종 제품의 DMSO 잔류량을 철저히 분석하여 안전성을 확보합니다.

결론적으로, DMSO는 세포 동결 보존뿐만 아니라 첨단 바이오 의약품인 ADC의 성공적인 개발과 생산을 가능하게 하는 핵심적인 조력자입니다. 그 독성과 관리의 어려움에도 불구하고, 현재로서는 ADC 제조 공정에서 DMSO를 대체할 만한 완벽한 물질을 찾기 어려워 앞으로도 그 중요성은 계속될 것입니다. 바이오 공정의 혁신은 이러한 물질들의 정교한 제어와 최적화를 통해 이루어진다는 점을 다시 한번 강조하고 싶습니다.